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間充質(zhì)干細胞治療正走向臨床應用!
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干細胞治療在國內正慢慢從實(shí)驗室走向臨床,而充分的臨床研究預示著(zhù)巨大的臨床應用轉化價(jià)值。
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中國:“基因編輯”會(huì )不會(huì )重蹈干細胞治療覆轍?

中國:“基因編輯”會(huì )不會(huì )重蹈干細胞治療覆轍?

  • 分類(lèi):細胞科普
  • 作者:
  • 來(lái)源:
  • 發(fā)布時(shí)間:2018-04-17
  • 訪(fǎng)問(wèn)量:

【概要描述】近日,國內期刊《蛋白質(zhì)與細胞》在線(xiàn)發(fā)表了黃軍就團隊的研究——用基因編輯技術(shù)對人類(lèi)胚胎進(jìn)行基因改造。此前,黃軍就曾向世界知名期刊《自然》(Nature)和《科學(xué)》(Science)投此篇文章,被拒稿。他認為,部分原因是倫理異議。

中國:“基因編輯”會(huì )不會(huì )重蹈干細胞治療覆轍?

【概要描述】近日,國內期刊《蛋白質(zhì)與細胞》在線(xiàn)發(fā)表了黃軍就團隊的研究——用基因編輯技術(shù)對人類(lèi)胚胎進(jìn)行基因改造。此前,黃軍就曾向世界知名期刊《自然》(Nature)和《科學(xué)》(Science)投此篇文章,被拒稿。他認為,部分原因是倫理異議。

  • 分類(lèi):細胞科普
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近日,國內期刊《蛋白質(zhì)與細胞》在線(xiàn)發(fā)表了黃軍就團隊的研究——用基因編輯技術(shù)對人類(lèi)胚胎進(jìn)行基因改造。此前,黃軍就曾向世界知名期刊《自然》(Nature)和《科學(xué)》(Science)投此篇文章,被拒稿。他認為,部分原因是倫理異議。

中國科學(xué)家在編輯人類(lèi)胚胎基因的消息由此不脛而走,自2015年1月,一批國際生物學(xué)家陸續展開(kāi)討論,主流觀(guān)點(diǎn)是修改人類(lèi)胚胎基因存在嚴重風(fēng)險,呼吁停止相關(guān)研究,禁止任何人類(lèi)生殖細胞的基因組編輯應用于臨床。

在科研界,首次發(fā)表往往獨具意義,“只有第一,沒(méi)有第二”,是科研競爭的真實(shí)寫(xiě)照。但黃軍就的“首次”陷入爭議漩渦,基因編輯技術(shù)的倫理紅線(xiàn)究竟在哪?對已有共識的研究禁區,中國科學(xué)家應持何種態(tài)度?厘清這些問(wèn)題,中國基因治療研究才能穩步、健康地發(fā)展。
越界爭議

在得知“有一些野蠻的實(shí)驗室可能已經(jīng)在人類(lèi)胚胎上進(jìn)行基因編輯實(shí)驗”,美國加州大學(xué)伯克利分校教授杜德尼(Jennifer Doudna)坐不住了,她立即組織了一次會(huì )議,召集20多位生物學(xué)家、倫理學(xué)家和法律專(zhuān)家聚集到加州納帕谷,在一個(gè)葡萄園中商討如何合理地控制與使用這些技術(shù)的措施。
杜德尼曾參與開(kāi)發(fā)CRISPA-Cas9基因編輯技術(shù),正是黃軍就在研究中采用的技術(shù)。β地中海貧血是一種遺傳疾病,可導致嚴重貧血、發(fā)育不良,甚至引起新生兒死亡。其致病源頭是一個(gè)特定基因的突變。黃軍就團隊試圖在胚胎中改變這一基因突變,一旦成功,將來(lái)能讓有該家族病史的新生兒不再患病。

“這樣的實(shí)驗是不恰當的?,F在需要研究這種技術(shù)的安全性、有效性和有關(guān)分娩的知識?!倍诺履嵩鴮γ襟w表示,相關(guān)實(shí)驗可以在人類(lèi)以外的動(dòng)物身上進(jìn)行。因此,不僅應該暫停改造胚胎的研究,還應該暫停利用CRISPA-Cas9技術(shù)改變人類(lèi)精子和卵子的研究。
杜德尼的觀(guān)點(diǎn)在歐美生物學(xué)界頗具代表性。根據《自然》報道,大約有40個(gè)國家限制或禁止類(lèi)似研究。

目前,美國沒(méi)有正式禁止人類(lèi)生殖細胞的基因編輯研究。但在4月29日,美國國立衛生研究院(NIH)發(fā)表聲明,重申禁止對人類(lèi)胚胎進(jìn)行基因改造的長(cháng)期政策,不會(huì )向這類(lèi)研究提供科研經(jīng)費。
中國沒(méi)有成形的法律條文禁止類(lèi)似的研究。

事實(shí)上,黃軍就團隊規避了國際研究禁區:正常的受精卵是一個(gè)卵細胞結合一個(gè)精子后形成的,但他在實(shí)驗中使用了一種異常胚胎——一個(gè)卵細胞接受了兩個(gè)精子,這種胚胎不能正常發(fā)育,本來(lái)就會(huì )被醫院廢棄。黃軍就團隊從一家婦產(chǎn)醫院門(mén)診獲得了這些人類(lèi)胚胎,捐獻者簽署了知情同意。
中國社科院研究員、醫學(xué)倫理專(zhuān)家邱仁宗告訴《財經(jīng)》記者,“為了治愈遺傳病以及其他疾病,是允許對人類(lèi)胚胎進(jìn)行研究的一個(gè)站得住腳的理由?!?/p>

對于有些國外科學(xué)家指責這項研究跨越了改造人類(lèi)生殖系基因的邊界,邱仁宗認為這一評論言之過(guò)早,“只是在準備跨越這條邊界,而實(shí)際上尚未跨越?!彼睦碛墒?,在不可存活的胚胎上進(jìn)行體外研究,既沒(méi)有從事人胚基因組修飾的臨床試驗,更沒(méi)有從事其臨床應用。
中山大學(xué)方面認為,論文引發(fā)的爭議屬正常學(xué)術(shù)爭論,明確表示校方和相關(guān)研究人員都不會(huì )就此置評。

北京協(xié)和醫學(xué)院人文學(xué)院教授張新慶對中山大學(xué)的聲明不滿(mǎn):如果校方覺(jué)得沒(méi)有問(wèn)題,就應該理直氣壯地與國際科學(xué)界公開(kāi)辯論,將倫理審查的決策過(guò)程公開(kāi)。他告訴《財經(jīng)》記者,在國際生物學(xué)界,干預后代的基因是“無(wú)人敢碰的底線(xiàn)”。國外科學(xué)家出于倫理考慮不敢做,中國科學(xué)家開(kāi)了先河。
技術(shù)缺陷

從技術(shù)角度看,這種嘗試“為時(shí)過(guò)早”。

2013年,CRISPA-Cas9技術(shù)問(wèn)世,大大降低了基因改造的成本和操作難度。此前,研究人員無(wú)法對靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的基因進(jìn)行精確的改變。

那些嘗試對靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行基因修飾的科學(xué)家,都依賴(lài)于病毒導入外源基因的方法生成預期的突變,但突變位點(diǎn)不可預知,且無(wú)法控制突變數量。這個(gè)痛點(diǎn)因CRISPA-Cas9的到來(lái)迎刃而解。它允許科研人員準確地切掉選擇的基因,插入新的基因。而且操作如此簡(jiǎn)單,任何一個(gè)有基本分子生物學(xué)背景的學(xué)生都能在很短時(shí)間內學(xué)會(huì )并操作。

接下來(lái)幾個(gè)月,許多科研團隊利用它來(lái)切除、添加、激活或抑制老鼠、斑馬魚(yú)、細菌、果蠅、酵母、線(xiàn)蟲(chóng)和農作物細胞中的目標基因,人類(lèi)體細胞的基因改造也成功了。對卵子、精子和胚胎的基因改造,在技術(shù)上沒(méi)有什么門(mén)檻了。

但這話(huà)說(shuō)的為時(shí)尚早。原因在于CRISPA-Cas9技術(shù)存在脫靶效應,即會(huì )打中設計之外的額外靶點(diǎn)。這意味著(zhù),該技術(shù)有一定的概率“篡改”靶標序列以外的基因。

在黃軍就的研究中,團隊實(shí)驗操作胚胎86枚,等待48個(gè)小時(shí)后存活71個(gè)胚胎,最終54例通過(guò)基因測試,其中只有28個(gè)胚胎的目標片段被成功剪切,而且只有很少一部分成功修飾了基因。

由于在胚胎中基因改造會(huì )被世世代代地遺傳下去,所以應用于臨床的前置條件,就是要盡最大可能降低這種風(fēng)險。邱仁宗表示,風(fēng)險在于,當修正既有的致病基因時(shí),卻產(chǎn)生新的致病基因,脫靶后在其他地方插入新的DNA片段引起疾病。更加危險的可能是,有些人利用這樣簡(jiǎn)單的技術(shù),去從事有惡意目的的研究,從而危害社會(huì )和人類(lèi)。

《自然》對此的評論是,用現有技術(shù)對人類(lèi)胚胎進(jìn)行基因編輯,可能會(huì )對下一代產(chǎn)生無(wú)法預計的影響。這也是生物學(xué)界堅決反對將生殖系基因改造技術(shù)過(guò)早應用于臨床的重要原因。

“如果你想用正常的胚胎做研究,需要接近100%的成功率?!秉S軍就在《自然》網(wǎng)站上解釋。出于這個(gè)原因,他已經(jīng)停止使用胚胎的嘗試。由于重大的安全問(wèn)題沒(méi)有解決,為此需要很長(cháng)時(shí)間進(jìn)行人組織的體外研究,以及包括靈長(cháng)類(lèi)或猿類(lèi)在內的動(dòng)物研究,以獲得相關(guān)技術(shù)的安全性和有效性證據。
麻省理工學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)家馮國平教授認為,改造生殖細胞基因的想法非常好,只不過(guò)限于目前的技術(shù),這個(gè)想法真正付諸實(shí)踐還需要10年到20年。

兩條紅線(xiàn)

人類(lèi)生殖系基因修飾不能進(jìn)行臨床試驗,這是從生命倫理學(xué)角度劃出的一條紅線(xiàn)。

在開(kāi)始人類(lèi)生殖系基因組改造的臨床研究前,必須要有公眾的批準,因為基因庫為社會(huì )所有成員所有,而生殖系基因治療將影響基因庫,公眾應完全了解這種治療的含義,當知情的公眾通過(guò)種種途徑表達他們的支持,才能開(kāi)始臨床試驗。因而,在可預見(jiàn)的未來(lái),人類(lèi)的生殖系基因組改造不會(huì )出現在科學(xué)家的研究日程上。

這條紅線(xiàn)被英國撕開(kāi)了一個(gè)小小的缺口。2月,英國國會(huì )批準使用線(xiàn)粒體轉移技術(shù)來(lái)對生殖系進(jìn)行基因治療,以預防線(xiàn)粒體病遺傳至后代。

英國此舉引發(fā)了國際學(xué)界的爭論。不過(guò),因為線(xiàn)粒體DNA與核內基因組是相對隔離的,如果線(xiàn)粒體移植發(fā)生負面作用,對基因組的影響不大。

在英國國會(huì )通過(guò)批準此決議前,先有納菲爾德生命倫理學(xué)理事會(huì )的詳盡而立論有據的倫理和政策報告,后有英國社會(huì )各界的廣泛而充分的討論,從而在實(shí)質(zhì)倫理和程序倫理方面全社會(huì )達成了廣泛的一致意見(jiàn)。

另一條基因修飾紅線(xiàn)是,非醫學(xué)目的、改善非病理性性狀的基因修飾,對于這樣的基因修飾技術(shù),目前都不予以考慮,甚至不去碰觸研究。

試想一下,改動(dòng)某個(gè)與壽命相關(guān)的基因,你的后代可以長(cháng)壽,那是多么誘人的事情。為人父母都想要一個(gè)完美的孩子,如果技術(shù)上可行,將會(huì )導致部分準父母們選擇孩子的眼睛、頭發(fā)顏色、膚色,乃至智力水平。張新慶稱(chēng),這就相當于父母和科學(xué)家聯(lián)手設計嬰兒,規劃其未來(lái)的生活。從倫理角度看,“父母沒(méi)有這個(gè)權力”。

美國的獨立性民調機構皮尤研究中心(Pew Research Center),在2014年8月進(jìn)行的一項調查中發(fā)現,有46%的成年人支持對嬰兒進(jìn)行基因改造,以降低患重病的風(fēng)險。不過(guò),有83%的人認為,如果這樣做是為了使嬰兒更聰明,那就是對“醫學(xué)的過(guò)度利用”。

在西方生物學(xué)界有種觀(guān)點(diǎn),認為亞洲對人類(lèi)胚胎研究有更少的宗教禁忌。因此,亞洲科學(xué)家在研究上享有更大的自由。國際生物學(xué)界的擔憂(yōu)不無(wú)道理?!案杉毎委煛痹谥袊簽E即是一例,在技術(shù)、監管、倫理論證都未成熟時(shí),數百家醫療機構已開(kāi)展起所謂“干細胞治療”,這些史無(wú)前例的違規案件,到現在也沒(méi)有受到嚴肅處理。

基因編輯技術(shù)在中國會(huì )不會(huì )重蹈干細胞治療的覆轍,基礎研究還沒(méi)搞明白,就在逐利資本的蜂擁下,迅速進(jìn)入臨床研究、臨床應用?張新慶建議,國家衛計委應盡快將人類(lèi)基因編輯技術(shù)納入第三類(lèi)醫療技術(shù)加以管理。第三類(lèi)醫療技術(shù)因涉及倫理問(wèn)題,安全性、有效性尚需規范,在開(kāi)展研究前,必須要省級衛計委、甚至國家衛計委備案,經(jīng)批準后才能開(kāi)展研究。

5月6日,《自然》發(fā)表社論,呼吁社會(huì )各界、研究機構、生物倫理學(xué)領(lǐng)域和監管機構各方對人類(lèi)生殖細胞基因編輯進(jìn)行公開(kāi)討論。

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